Циклоферон при папилломах как принимать

Принципы комплексного лечения ВПЧ-инфекции

При папилломавирусной инфекции, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния (ИДС), обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, поэтому для повышения эффективности лечения в схемы терапии необходимо включать кроме противовирусных (системно и местно) и иммунокорригирующие препараты, а также патогенетические средства (системная энзимотерапия, антиоксиданты, про- и пребиотики), которые облегчают состояние пациента и способствуют более действенному применению используемых лекарств. При сочетании ПВИ с другими возбудителями проводится комплексное лечение с использованием этиотропных препаратов в отношении конкретных возбудителей в стандартных дозировках. Показано, что современное лечение не позволяет избежать рецидивирования ПВИ в 20-30% случаев (Беляковский В. Н., 2003; Ван Крог Д. и др., 2002).

В последнее время стали известны особенности иммунного ответа организма человека в случае инфицирования вирусами папилломы. Известно, что вирусами папилломы не инфицируются антиген-презентирующие клетки (АПК), избегая тем самым прямого пути активации иммунитета. Ранние вирусные белки ВПЧ локализуются в основном в ядре инфицированных клеток, и у больных с ВПЧ-индуцированной дисплазией регистрируется очень слабый иммунный ответ на эти белки. В то же время ранние белки ВПЧ синтезируются активно и индуцируют процессы малигнизации инфицированных клеток. Поздние гены ВПЧ содержат кодоны, которые очень редко используются млекопитающими. За счет этого синтез капсидных белков ВПЧ протекает медленно и в малых количествах, тормозя развитие противовирусного иммунитета. Таким образом, в процессе эволюции сложился механизм, при котором вирусная инфекция на молекулярном уровне защищается от системного воздействия иммунитета хозяина (Schwarts S., 2000). У больных ПВИ отмечается снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета, иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), количества клеток Лангерганса и иммунного ответа цервикальных лимфоцитов. Снижена функциональная активность натуральных киллеров (NK), уровень основных сывороточных иммуноглобулинов. Содержание ЦИК в периферической крови увеличено, что коррелировало с распространенностью и тяжестью процесса. Дисбаланс иммунной системы обосновывает использование в комплексной терапии ПВИ иммунокорригирующих препаратов. Предполагается, что чувствительность ВПЧ к отдельным химиопрепаратам обусловлена прежде всего генетически запрограммированными особенностями иммунного ответа при этой патологии. Длительное использование для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний препаратов ИФН-а2 более чем у 50% пролеченных пациентов не приводит к клиническому улучшению в связи с резистентностью инфицированных клеток к ИФН. Оказалось, что это явление напрямую связано с уровнем синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность ИФН-а2 за счет избирательного блокирования большинства генов, индуцируемых интерфероном, существенно снижая эффективность интерферонотерапии (Nees M. и соавт., 2001). Установлена также способность белка Е7 внутриклеточно инактивировать фактор регуляции активности интерферона (IRF), являющегося фактором транскрипции и активирующегося в клетках под воздействием на них ИФН-а и ИФН-b, и, в свою очередь, включает транскрипцию генов, кодирующих синтез противовирусных белков. Онкобелок Е7 является мощным иммуносупрессором, значительно снижающим эффективность иммунокорригирующей терапии. Иными словами, причиной неудач терапии ВПЧ-инфекции препаратами интерферона является определяемая онкобелком Е7 устойчивость зараженных клеток в процессе лечения, из чего следуют важные выводы для клинической практики (Киселев В. И., 2004):

Таким образом, лечение ПВИ остается довольно трудной задачей, несмотря на значительный арсенал средств и методов терапии. Поскольку полного излечения к настоящему времени достичь невозможно, считают, что целью проводимых лечебных манипуляций должна быть не элиминация возбудителя, а перевод инфекции в стадию устойчивой ремиссии (клинического выздоровления). В связи с этим предлагается следующая тактика ведения пациентов с ВПЧ-инфекцией (Беляковский В. Н., 2003):

1) разрушение папилломатозных очагов; 2) стимуляция противовирусного иммунитета, т. е. коррекция общего и местного иммунитета; 3) сочетание этих подходов, устранение факторов, способствующих рецидивам болезни. Важно помнить, что методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса без санации клеток базального слоя, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Возможность реактивации инфекции диктует необходимость применения комбинированных методов лечения: деструкции видимых проявлений и использование (системно и местно) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью (табл. 7, 8).

Таблица 7. Местные методы терапии остроконечных кандилом

Деструктивные методы Цитотоксические препараты
Физические Хирургическое иссечение Подофиллин
Электрохирургические методы Подофиллотоксин
Криотерапия 5-фторурацил
Лазеротерапия
Химические Азотная кислота
Трихлоруксусная кислота
Солкодерм (уксусная + щавелевая + молочная + азотная кислоты + ионы металлов)
Ферезол

Таблица 8. Принципы терапии кондилом

Методы терапии Средства для лечения
Противовирусные препараты Мазь бонафтона 0,5-1-2% и риодоксола — 0,25 и 0,5%.
Наносить 5-6 раз в день, 2-3 нед.
Мазь 2% бонафтона + 0,5% риодоксола
Бонафтон внутрь по 0,2 г 3 р. в день, 10 дней.
3% мазь оксолиновая, 2-3 нед.
Индинол, по 2 капсулы 2 раза в день натощак, за 10 минут до еды в течение 3 месяцев
Цитотоксические препараты, местно Подофиллин в виде 10-25% раствора, 1-2 р.в нед., 5 недель.
Подофиллотоксин (кондилин) 2 раза в сутки в течение 3 дней с
4-дневным перерывом, повторять до 4 раз.
20% мазь подофиллотоксина.
5-фторурацил в виде 5% крема 1 раз на ночь 7 дней, или 1 раз в неделю в течение 10 недель
Деструктивные методы Физические (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция).
Хирургические методы Химические (80-90% трихлоруксусная кислота, ферезол — 1 раз в нед., солкодерм — излечение 80-90%)
В т. ч. и электрохирургическое иссечение
Иммунологические методы а-, b-, y-интерфероны, индукторы ИНФ, рекомбинантные ин-терлейкины (ИЛ-2, ронколейкин).
Изопринозин (табл. 0,5) по 1,0 г 3 р./день, 2-4 нед. как основное лечение. Либо лазеротерапия+изопринозин по 2 табл. 5 дней, 3 курса с интервалом 1 мес.
Ликопид табл. по 10 мг/день, 6 дней. 3 курса с интервалом в 2 нед.
Галавит в/м., 1-й д. — 200 мг, 2-й день — 100 мг, с 111 дня — по 100 мг через день, № 10-15.
12,5% циклоферон в/м по 2 мл (250 мг) по схеме 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-й дни лечения. Местно аппликации 5% линимента циклоферона, либо гидрогель алломедина 3-4 раза в день. Изопринозином по 2 таблетки (1000 мг) 3 р/д в течение 14-28 дней в сочетании с в/м введением циклоферона по 4 мл (500 мг) № 10 по основной схеме
Комбинированные методы Сочетание различных методов лечения

При остроконечных кондиломах проводится лечение обоих половых партнеров. Рекомендуется воздерживаться от половых контактов в период приема лекарств и барьерная контрацепция в течение 6 месяцев после завершения терапии. В целом тактику лечения определяет (Баткаев Э. А. и др., 2001):

Как уже отмечалось выше, в основе местного лечения лежит удаление кондилом и измененных участков эпителия. Для решения указанной задачи разработано несколько подходов (табл. 7).

Из физических методов лечения аногенитальных бородавок наиболее часто применяется лазеротерапия, особенно в детской гинекологии и у беременных женщин. Используются углекислотные и неодимовые лазеры. Следует отметить, что углекислый лазер меньше повреждает окружающие ткани, а неодимовый обладает более выраженным гомеостатическим эффектом. При необходимости можно провести обезболивание нанесением крема EMLA (ASTRA) за 10-15 минут (слизистые оболочки) или 30-40 минут (кожа) до процедуры. Если после первого сеанса лазерной терапии отмечаются остаточные явления, то рекомендуется через три недели повторить курс, после которого наблюдается полная деструкция остроконечных кондилом. Лазеротерапию у беременных женщин следует проводить не позже 35 недель беременности, тогда роды у них проходят без осложнений, связанных с ВПЧ-инфекцией. Многие авторы считают, что лазерная терапия является основным методом лечения остроконечных кондилом у беременных женщин (Козлова В. И., Пухнер А. Ф., 2000).

Криотерапия с применением жидкого азота, оксида азота и диоксида углерода в большинстве случаев является безопасным и эффективным методом лечения бородавок. Криотерапия может применяться в виде одной процедуры длительностью от 10 до 120 секунд или двух отдельных циклов (от 10 до 90 секунд). Через 3 дня на участках, подвергающихся обработке могут наблюдаться пузырьки, покраснения и изъязвления, заживающие через 1-2 недели.

Хирургический метод наиболее приемлем при лечении больных с большой площадью и большим количеством папилломатозных элементов. Отрицательным моментом является необходимость обезболивания и возможность возникновения послеоперационного рубца, поэтому бородавки, располагающиеся вокруг ануса и уретры, необходимо удалять постепенно.

Из препаратов, которые можно отнести к группе химических средств, обладающих местным прижигающим действием, следует выделить солкодерм. По своей сути это кератолитическое средство, применяемое в виде раствора, активной составляющей которого являются продукты взаимодействия органических кислот и ионов металлов с азотной кислотой. Раствор содержит нитраты в количестве 0,02 мг/мл. Солкодерм оказывает ограниченное местное действие на патологически измененные ткани, на которые он наносится. Препарат проникает в обработанную ткань и вызывает изменение ее окраски, отражающее прижизненную фиксацию обработанной области. В последующем происходит мумификация патологической ткани, по мере усиления которой струп темнеет и через несколько дней самостоятельно отпадает. Заживление происходит быстро. В терапии используют также трихлоруксусную кислоту в концентрации 80-90%, которая является слабым деструктивным химическим препаратом, вызывающим локальный коагуляционный некроз. Препарат наиболее эффективен при небольших остроконечных или вульгарных папилломах, эффективность снижается при больших или ороговевших поражениях. Спустя 1-2 недели можно проводить повторные обработки. Трихлоруксусная кислота обладает сильным разъедающим действием, и избыточное ее нанесение может вызвать сильные болевые ощущения и образование изъязвлений, а впоследствии и рубцов, поэтому для нейтрализации избытка препарата или при случайном его попадании на здоровую кожу необходимо использование раствора бикарбоната натрия. При правильном применении трихлоруксусной кислоты образуются неглубокие эрозии, не оставляющие рубцов.

Из препаратов цитостатического действия для местного воздействия на папилломатозные элементы до настоящего времени широко используется подофиллин. Впервые для лечения бородавок аногенитальной области его применил Kaplan J. W. (1942). Лекарство ингибирует митозы, а в высоких концентрациях подавляет транспорт нуклеозидов, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК и размножения клеток. Препарат применяется при лечении некератизированных бородавок препуциальной области головки полового члена, венечной борозды, вульвы. Используется в виде 10-25% раствора в сочетании с настойкой бензоина. Максимальная продолжительность лечения 5 недель. Возможно развитие побочных реакций, в частности контактного дерматита, отмечающегося в 10-15% случаев. Однако далеко не все авторы приветствуют использование подофиллина, особенно его самостоятельное применение. Так, Peterson С. и соавт. (1995) отмечают, что примерно 10% сухого вещества 20%-го раствора препарата составляют 2 мутагенных флавоноида: квартцетин и комферол, поэтому авторы рекомендуют использовать лишь высокоочищенный подофиллотоксин, причем самостоятельное его применение больными возможно лишь после тщательного инструктажа.

Подофиллотоксин (кондилин) — наиболее активная в клиническом аспекте фракция в составе подофиллина. Его несомненное достоинство — возможность самостоятельного применения больными. Препарат используется только для лечения остроконечных кондилом. Обычно его наносят хлопковым или пластиковым тампоном на папилломатозные элементы 2 раза в сутки в течение 3 дней с 4-дневным перерывом. Этот цикл терапии при необходимости можно повторять до 4 раз. Общая зона обработки не должна превышать 10 см2, а общий объем использованного лекарственного средства не должен превышать 0,5 мл в день. Однако, несмотря на более высокую очистку подофиллотоксина по сравнению с его предшественником подофиллином, как подчеркивает Bonner W. с соавт. (1994), у 57% пациентов возможно развитие местных воспалительных реакций, у 48% — эритема и чувство жжения, у 47% — болезненность, у 39% — мокнутия и эрозии. К недостаткам подофиллотоксина можно также отнести его высокую стоимость и умеренную эффективность.

В последние годы для лечения ВПЧ-инфекции предпринимались попытки использования различных лекарственных средств из онкологической практики. К этой группе препаратов относится 5-фтпорурацил, который является антагонистом пиримидина и обладает способностью нарушать синтез вирусной ДНК. В виде 5% крема препарат наиболее эффективен при лечении папилломатозных элементов на сводах влагалища и дистальной части уретры. При лечении интравагинальных бородавок лекарство назначается 1 раз на ночь в течение недели или 1 раз в неделю в течение 10 недель. Подобная схема терапии позволяет добиться регресса папилломатозных элементов в 85-90% случаев. Однако при этом могут возникать мокнущие эрозии на слизистой влагалища вплоть до развития контактного дерматита.

При лечении бородавок дистальной части уретры препарат используется сразу же после мочеиспускания, на ночь в течение 3-8 дней. Однако, несмотря на довольно высокую клиническую эффективность, в этом случае у мужчин отмечается множество побочных эффектов вплоть до развития стеноза и стриктуры уретры. Эффективность лечения кондилом составляет 50-94%, уровень рецидивирования в течение 3 месяцев после лечения не менее 25%.

Индинол (индол-3-карбинол) — противоопухолевое и противовирусное природное средство, эффективное в отношении гормонозависимых заболеваний и эпителиальных опухолей органов женской половой системы, а также ВПЧ-инфекции. Препарат препятствует образованию 16-а-гидроксистерона, блокирует синтез онкобелка Е7, подавляет рост эстрогензависимых опухолей. Выпускается в капсулах по 100 мг вещества. Назначается по 2 капсулы 2 раза в день натощак, за 10 минут до еды в течение 3 месяцев. Возможен сочетанный прием индинола с другими препаратами (Димтриев Г. А., Биткина О. А., 2006; Киселев В. И., 2004).

Источник

Циклоферон при папилломах как принимать

all rastr

Регистрационный номер: Р N001049/03
Торговое наименование: ЦИКЛОФЕРОН®
Группировочное наименование: Меглюмина акридонацетат
Лекарственная форма: раствор для внутривенного и внутримышечного введения

Состав

Действующее вещество: Меглюмина акридонацетат в пересчёте на акридонуксусную кислоту 125,0 мг, полученный по следующей прописи: Акридонуксусная кислота 125,0 мг Меглюмин (N-метилглюкамин) 96,3 мг
Вспомогательное вещество: Вода для инъекций до 1,0 мл

Описание

Прозрачная жидкость от жёлтого до зеленовато-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

ЦИКЛОФЕРОН® является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.).
Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата ЦИКЛОФЕРОН® являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от типа инфекции имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезёнка, печень, лёгкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. ЦИКЛОФЕРОН® активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Усиливает активность α-интерферонов. ЦИКЛОФЕРОН® демонстрирует противовирусную активность в отношении возбудителей клещевого энцефалита, гриппа, герпеса, цитомегаловируса, вируса папилломы и других вирусов. В доклинических исследованиях показано, что применение Циклоферона на ранних стадиях инфекционного процесса приводит к снижению вирусной нагрузки (титра вируса) в тканях лёгких. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций.
Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекций (нейроинфекции, хламидиозы) в качестве компонента иммунотерапии.

При введении максимально допустимой дозы максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа, через 24 часа препарат обнаруживается в следовых количествах. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения составляет 4–5 часов. ЦИКЛОФЕРОН® не обладает кумулятивными свойствами. Не накапливается в тканях при длительном применении.

Показания к применению

У взрослых в комплексной терапии:
– герпеса и цитомегаловирусной инфекции;
– нейроинфекций: серозные менингиты и энцефалиты, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма);
– вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с острыми и хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями;
– хламидийных инфекций.

У детей старше 4 лет в комплексной терапии:
— в комплексной терапии герпетической инфекции.

Противопоказания

Беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к компонентам препарата, цирроз печени в стадии декомпенсации, детский возраст до 18 лет (по всем показаниям, за исключением показания «в комплексной терапии герпетической инфекции», детский возраст до 4 лет (по показанию «в комплексной терапии герпетической инфекции»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

ЦИКЛОФЕРОН® применяют внутривенно или внутримышечно. При герпесе и цитомегаловирусной инфекции курс лечения состоит из 10 инъекций препарата по 250 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). Разовая доза составляет 250 мг (1 ампула). Курсовая доза – 2,5 г. Лечение наиболее эффективно в начале обострения заболевания.

При нейроинфекциях курс лечения состоит из 12 инъекций препарата по 250–500 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день) в сочетании с этиотропной терапией. Разовая доза составляет 250–500 мг (1–2 ампулы). Курсовая доза – 3,0–6,0 г. Повторные курсы проводят по мере необходимости. При иммунодефицитных состояниях курс лечения состоит из 10 внутримышечных инъекций препарата по 250 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). Разовая доза составляет 250 мг (1 ампула). Курсовая доза –2,5 г. Повторный курс проводят через 6–12 месяцев.

При хламидийной инфекции курс лечения состоит из 10 инъекций препарата по 250 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). Разовая доза составляет 250 мг (1 ампула). Курсовая доза – 2,5 г. Повторный курс лечения проводят через 10–14 дней. Целесообразно сочетание препарата ЦИКЛОФЕРОН® с антибиотиками.

У детей старше 4 лет

ЦИКЛОФЕРОН® применяют внутримышечно или внутривенно. Разовая доза составляет 6–10 мг на 1 кг массы тела.

При герпетической инфекции курс лечения состоит из 10 инъекций препарата с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме –введение препарата один раз в три дня в течение четырёх недель.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом:
– очень частые (≥ 1/10);
– частые (≥ 1/100 –

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

ЦИКЛОФЕРОН® совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных заболеваний (интерфероны, химиотерапевтические лекарственные средства и др.). Усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов. Уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии.

Особые указания

При заболеваниях щитовидной железы необходима консультация врача-эндокринолога. Возможно окрашивание мочи в фиолетово-синий цвет (люминесценция). При изменении цвета раствора и образовании осадка применение препарата недопустимо.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами ЦИКЛОФЕРОН® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 125 мг/мл.
По 2 мл в ампулы из коричневого стекла. На ампулу наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из плёнки полимерной. Контурную ячейковую упаковку термосклеивают с плёнкой покровной или оставляют открытой. 1 контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки могут быть заклеены этикетками.

Условия хранения

В защищённом от света месте при температуре от 0 до 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет. После истечения срока годности применение препарата не допускается.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель/Организация, принимающая претензии от потребителя ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»). Россия, 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2, лит. А, т./ф.: (812) 710-82-25.

Источник

Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции

Среди многочисленных цитокинов, обладающих регуляторными функциями, особое место отводится интерферонам (ИФН), которые защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, подавляют рост злокачественных клеток. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при целом ряде вирусных инфекций (Hall М. et al., 1992; Gollob Jared A. et al., 1998). Подобно другим ци-токинам специфические защитные эффекты ИФН также реализуются через каскады проведения сигналов.

Согласно классификации различают ИФН I типа (ИФН-а, лейкоцитарный, и ИФН-р, фибробластный) и II типа (ИФН-у, иммунный). Считается, что для ИФН-а и ИФН-b в большей степени характерны противовирусные свойства, тогда как для ИФН-у — иммунорегуляторные и антипролиферативные (Baron S. et al., 1991; Gazzinelli R., 1996). Обозначенные выше эффекты ИФН позволяют рассматривать их в качестве важных компонентов иммунокорригирующей терапии при различных патологиях (Фрейдлин И. С, 1995). Применение ИФН в терапии, как и любого другого препарата, сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН (табл. 9), особенно при длительно текущих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором при использовании рекомбинантных ИФН является высокая стоимость препаратов, что сдерживает их широкое применение (Ершов Ф. И., 1996, 1998).

Таблица 9. Побочные эффекты интерферонотерапии* (по Okanoue Т., 1996; Fattovich G., 1996) [цит. по Дейл М., 1998]

Гриппоподобный синдром
Сахарный диабет
Заболевания щитовидной железы
Синдром депрессии
Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит, волчаночный синдром тромбоцитопеническая пурпура
Угнетение костно-мозгового кроветворения
Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения
Ишемический колит, мелена
Сепсис
Отслоение сетчатки
Ухудшение слуха
Импотенция

* Встречаемость синдромов до 1,5%, большинство носят обратимый характер.

В этой связи представляется весьма перспективным применение альтернативного подхода к лечению целого ряда заболеваний, при которых ИФН оказывают протективный эффект, а именно индукторов синтеза интерферона (ИСИ). По современным представлениям ИСИ являются группой веществ природного или синтетического происхождения, способных индуцировать в организме человека продукцию эндогенного интерферона. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ: 1) при введении ИСИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью; 2) активность индуцированного ИФН контролируется на разных стадиях проведения сигналов, что предупреждает проявление побочных эффектов, типичных при кумуляции рекомбинантного ИФН; 3) они лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН; 4) однократное введение ИСИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН (табл. 10).

Таблица 10. Преимущества эндогенного ИФН перед препаратами экзогенного ИФН

Вырабатывается эндогенный ИФН при введении индукторов ИФН, не обладающий антигенностью
Не возникает негативных эффектов, присущих препаратам экзогенного ИФН Синтез индуцированного ИФН в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессор-трансляции), обеспечивающим защиту организма от перенасыщения ИФН
Однократное введение в организм индуктора ИФН обеспечивает относительно долгую циркуляцию эндогенного ИФН
Сочетается с различными медикаментозными средствами, традиционно применяемыми в клинике, обеспечивая при комбинированном использовании синергидный эффект

Среди ИСИ нового поколения особого внимания заслуживает отечественный препарат циклоферон (ЦФ), прошедший длительные и разнообразные клинические испытания (табл. 10). Циклоферон принадлежит к числу низкомолекулярных ИСИ, к классу акридонов, представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опалесцирующий. Фармакокинетика: препарат индуцирует синтез ИФН-а. Согласно проведенным исследованиям после введения ЦФ высокий уровень синтеза ИФН-а в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется лишь 48 часов. Формы выпуска циклоферона:

Использование ЦФ не приводит к его кумуляции в организме; также он не обладает пирогенным, аллергенным, мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; не обладает способностью к индукции аутоиммунных процессов. У препарата не описано побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотропные препараты и т. д.).

Преимущества применения ЦФ: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобладающий способ элиминации из организма — через почки (99% введенного препарата) в неизменном виде, в течение 24 часов (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997). Таким образом, можно полагать, что циклоферон как представитель группы ИСИ органично дополняет применение препаратов рекомбинантных ИФН в клинике.

Таблица 11. Итоги изучения клинической эффективности циклоферона 12,5% раствора (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Коваленко А. Л., 1999)

Заболевание Процент эффективности
ВИЧ-инфекция (стадия 1А-2В)* 70-80
Грипп 60-85
Вирусные гепатиты 40-90
Хламидиозы 65-67
Герпетическая инфекция 67-94
Нейробореллиоз 72-79
Серозные менингиты 56-75
Рассеянный склероз 77-79
Ревматоидный и реактивный артриты 67-84
Псориаз 72-85
Язвенная болезнь 67-89
Эндометриоз 85-87

* Применение препарата приводит к снижению «вирусной нагрузки» и улучшению показателей иммунного ответа (CD4+ Т-лимфоциты).

Возможные механизмы действия циклоферона.

Механизм действия ЦФ продолжает интенсивно изучаться, однако в настоящее время хорошо описаны прямые и опосредованные иммунотропные эффекты ЦФ. Влияние на клетки неспецифического иммунитета: ЦФ повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей; вызывает повышение уровня НК клеток в периферической крови (табл. 12).

Таблица 12. Механизм действия циклоферона

Биологическое действие Механизм реализации
Интерферон-индуцирующее
действие
Стимуляция синтеза IFN происходит на уровне транскрипции гена IFNα, находящегося в неактивном состоянии, где ДНК находится в двухцепочечной форме. В метафазе и анафазе клеточного деления препарат
локализуется в конденсированных хромосомах и ядрах дочерних клеток, что предполагает его связывание с ДНК и/или ядерными белками.
Установлена способность препарата связываться с клеточными структурами монолимфоцитарной линии, что обусловлено экспрессией в них специфического ядерного рецептора и/или эффекторного белка, взаимодействующих с препаратом
Иммунокорригирующее действие Нормализация измененных показателей Т‑лимфоцитов с различной фенотипической направленностью: CD3+; CD4+; CD72+; CD16+; CD11+B.
Повышение уровня IgA, тенденция к нормализации уровня IgM,G.
Препарат усиливает синтез высокоавидных, т. е. функционально полноценных антител.
Циклоферон ингибирует индукцию мРНК для IL-4, 10 (противовоспалительные цитокины) и мРНК IFN-α (провоспалительный цитокин); индуцирует ФГА-стимулированный иммунный ответ для TNFα, IL-1, IL-8,
IFN-α (провоспалительные цитокины).
Циклоферон является индуктором смешанного (Th-1/Th-2) типа иммунного ответа.
Циклоферон обладает прямым и опосредованным иммунотропным действием.
Курсовое применение циклоферона достаточно эффективно у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием и наличием репликативной активности вирусов.
Циклоферон повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками, оказывая на них прямое активирующее влияние.
Как при однократном введении циклоферона, так и при курсовом его применении, впервые установлено восстановление чувствительности к меньшим дозам самого циклоферона и к другим иммунокорректорам
(тимоген, дибазол).
Впервые обнаружено, что циклоферон приводит к повышению биосинтеза высокоавидных, т. е. функционально полноценных, антител, способствующих более эффективной терапии.
Как на фоне однократного введения циклоферона, так и при курсовом его применении наблюдались положительные изменения в содержании исходно измененных субпопуляций Т‑лимфоцитов: повышение CD3+,
CD4+, CD16+ и иммунорегуляторного индекса; снижение CD8+ и CD72+
Противовоспалительное
действие
Стимуляция нейтрофилов периферической крови с увеличением их провоспалительного потенциала и возможностью высокой генерации активных форм кислорода, обеспечивая при этом бактерицидность клеток
Противовирусное действие Выявлено выраженное протективное действие циклоферона на клетки при экспериментальной герпетической инфекции, проявляющееся количественно, в снижении ЦПД, и морфологически — сохранностью клеточных структур и органелл в инфицированных клетках.
Циклоферон достоверно снижает репродукцию ВПГ-1 в культуре клеток Vero, уменьшая в 9 раз суммарный выход вирусного потомства по сравнению с контролем, и вирионов, покрытых оболочкой — примерно в 20 раз.
Применение циклоферона повышает примерно в 3 раза по сравнению с контролем процент дефектных частиц в потомстве; в условиях использования циклоферона процент внутриядерных вирусных капсидов, не содержащих ДНК, повышается в 7 раз по сравнению с контролем и составляет 91% всех капсидов, находящихся в ядрах клеток.
Снижает эффект вирус-индуцированного блокирования синтеза собственных белков клетки; на стадии внутриядерной сборки вирусных капсидов в значительной степени блокирует инкорпорацию вирусной ДНК в пресформированные капсиды.
На поздней стадии репликативного цикла ВПГ-1 препятствует «одеванию» вирусных капсидов в липопротеидную оболочку и выходу вирусного потомства

Влияние на клетки специфического иммунитета: 1) повышение уровня CD4+ и снижение CD8+ Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса уже при однократном применении ЦФ; 2) применение ЦФ приводит к снижению уровня В-лимфоцитов в периферической крови, но к повышению продукции высокоаффинных антител, что, возможно, отражает его влияние на переключение синтеза классов иммуноглобулинов в В-клетках. Указанные вторичные эффекты ЦФ могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза разными клетками иммунной и других систем организма интерлейкинов (ИЛ) 2, 1, ИФН-а, у; а также подавления синтеза ИЛ-8, ФНО-а (показано с помощью ИФА, RT-PCR). Кроме того, на основании полученных данных можно полагать, что ЦФ способен индуцировать синтез ИЛ-10 и/или TGF-p. К другим иммунокорригирующим эффектам ЦФ можно отнести экспериментально обнаруженный радиозащитный эффект и стимуляцию репаративного остеогенеза (в области перелома трубчатой кости у животных).

Новые биологические эффекты циклоферона.

Интерфероны (ИФН), относящиеся к цитокинам, обладают множеством биологических эффектов. Препараты экзогенного ИФН дают хорошие результаты при лечении различных заболеваний, однако широкое их применение ограничено, в частности, тем, что в ряде случаев наблюдается образование антиинтерфероновых антител.

Недостатков экзогенного ИФН лишен эндогенный ИФН, получаемый с помощью интерфероногенов. Индукторы эндогенного ИФН — новый класс наиболее перспективных препаратов, самым эффективным среди которых является циклоферон — производное акридонуксусной кислоты, отличающийся низкой токсичностью, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм. У циклоферона не установлено цитотоксического действия, он проявляет противовирусную активность, выступая в качестве интерфероногена (а-ИФН раннего типа).

Одним из ключевых параметров при введении в организм интерферон-индуцирующих препаратов, определяющих эффективность иммунного ответа, является профиль цитокинов — факторов, активирующих пролиферацию и дифференцировку клеток организма, контролирующих процессы регенерации, ангиогенеза и метаболизма (Фрейдлин И. С, 1998; Кетлинский С. А., 1998). Установлено (Fowell, 1991; Del Prete и со-авт., 1991) существование различных цитокиновых профилей, обеспечиваемых Th-клетками, при этом Тh1-тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФН-у, интерлейкина-2 (ИЛ-2) и ФНО; Тh2-тип характеризуется повышением продукции ИЛ-4, 5, 6, 10 и приводит к усилению гуморального и подавлению клеточного иммунитета.

Нами изучена экспрессия м-РНК для цитокинов — ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1, 2, 4, 6, 10, ФНО-а в клетках К-562 и MG-69. Показано, что циклоферон в дозе 500 мкг/мл индуцировал в линии клеток К-562 м-РНК для ИФН-у, можно предположить, что препарат является индуктором клеточного (Тhl-типа) иммунного ответа, но, кроме того, циклоферон индуцировал м-РНК для ИЛ-1, 6 и подавлял экспрессию м-РНК для ФНО-а. С учетом того, что индукция м-РНК для ИЛ-6 и ингибиция м-РНК для ФНО-а характерны для Тh2-иммунного ответа, а индуцирование м-РНК для ИЛ-2 и для ИФН-у — для Thl-иммунного ответа, можно предполагать, что циклоферон проявляет свойства индуктора м-РНК смешанного иммунного ответа, при этом ингибирующее действие циклоферона на экспрессию м-РНК для ИЛ-8 и ФНО-а открывает новые перспективы его использования в качестве противовоспалительного средства.

Источник

Adblock
detector