Ципрофлоксацин как влияет на давление
Проблема кардиотоксичности фторхинолонов в клинической практике
С тех пор как в клинической практике начали применяться современные фторхинолоны расширенного спектра действия — спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, не утихают споры об их возможных побочных эффектах. Отчасти это объясняется
С тех пор как в клинической практике начали применяться современные фторхинолоны расширенного спектра действия — спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, не утихают споры об их возможных побочных эффектах. Отчасти это объясняется тем, что противомикробные средства, о которых идет речь, обладают повышенной активностью в отношении пневмококка и рассматриваются как альтернативные средства при решении проблемы лечения наиболее распространенных инфекций респираторного тракта в регионах с высоким уровнем устойчивости патогенов. За время применения этих препаратов накоплены убедительные доказательства их высокой клинической эффективности. Так, спарфлоксацин в сравнительных исследованиях демонстрирует почти 90-процентную эффективность при внебольничной пневмонии, что выше, чем при использовании цефаклора и некоторых макролидов [1]. Моксифлоксацин зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения обострений хронического бронхита, внебольничной пневмонии и ряда других, в том числе тяжело протекающих, инфекций [2]. Свои ниши в применении находят и другие фторхинолоны. Определенные преимущества сопряжены и с фармакокинетическими особенностями вышеназванных средств, позволяющими применять их 1 раз в день, что удобно для пациента и медицинского персонала. Наконец, возможность использовать их в ходе ступенчатой терапии — вначале внутривенно, затем перорально — обусловливает перспективность системы долечивания в амбулаторных условиях.
Вместе с тем пристального внимания заслуживают и нежелательные эффекты современных фторхинолонов, в частности гатифлоксацина и грепафлоксацина из-за побочного действия. Если в отношении фототоксичности, влияния на микрофлору кишечника, казалось бы, все ясно и нет недопонимания того, насколько важно осуществлять врачебный контроль и своевременно предупреждать больных о возможности развития этих реакций, то по поводу кардиотоксичности существуют противоречивые мнения. Поэтому очень важно разобраться в этом вопросе. Не существует эффективных лекарств без побочных свойств, поэтому всегда следует сопоставлять пользу и риск проводимой фармакотерапии. Заметим, что на первом месте все-таки должна стоять «польза».
Токсическое действие фторхинолонов на сердце заключается прежде всего в появлении аритмий на фоне увеличения интервала QT, названных torsade de pointes. Сразу отметим, что не только фторхинолоны обладают таким эффектом, но и множество препаратов иных групп, отмены которых не требуется вследствие их эффективности. Среди них антибиотики макролиды, кетолиды, ряд психотропных препаратов, противогрибковые химиотерапевтические средства [3, 4]. Ежегодно выписывается около 5 млн рецептов на такие лекарства [5]. Из них 9,4% одновременно на два и более препаратов, удлиняющих процессы реполяризации, или средств, влияющих на метаболизм друг друга и повышающих концентрации кардиотоксичных средств. Большая часть из них назначалась лицам старше 65 лет, а аритмии развились менее чем у 0,1% больных. Риск кардиотоксичности этих лекарственных препаратов повышается при электролитных расстройствах, врожденных аномалиях сердца, у пожилых больных, особенно женщин, а также у лиц, имеющих приобретенные заболевания сердца, в том числе и нарушения проводимости [6].
Является ли тканевая токсичность неотъемлемой чертой препаратов фторхинолонового ряда? На этот вопрос можно ответить утвердительно, поскольку абсолютно точно установлена зависимость между молекулярной структурой препаратов и некоторыми их нежелательными свойствами (рис.) [7]. Рассматривая препараты в призме взаимосвязи эффектов и строения, можно отметить, что все они взаимодействуют с металлами, молоком, образуя хелатные или иные комплексы, поэтому не следует принимать их одновременно с препаратами железа, алюминийсодержащими антацидами и молочными продуктами. Фототоксичность так или иначе будет присутствовать у всех фторхинолонов. Если рассматривать ее проявления в соответствии с особенностями структуры группы по положению R5, то наибольшая фототоксичность должна быть у грепафлоксацина. Если же принять во внимание структуру радикала Х8, то рассматриваемый побочный эффект будет характерен прежде всего для спарфлоксацина и ципрофлоксацина. Напомним, что вследствие трудности клинической интерпретации данных по фототоксичности, все фторхинолоны запрещены к применению в том случае, если пациент подвергается инсоляции как в процессе лечения, так и в течение еще 7–10 дней после его окончания [8].
Все препараты этого класса могут оказывать потенциальное токсическое влияние на центральную нервную систему за счет ингибирования рецепторов g-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге. Как следствие, судорожный синдром может возникать с такой же частотой, как и при применении антибиотиков другого класса — β-лактамов, т. е. достаточно редко [9]. Несколько чаще возникают головокружения, заторможенность, что проявляется, например, при использовании больших доз ципрофлоксацина или грепафлоксацина. Эти эффекты практически нивелированы у левофлоксацина и моксифлоксацина, прежде всего из-за строения их радикалов.
Внимание химиотерапевтов, вследствие потенциально кардиотоксичных свойств, привлекли практически все без исключения фторхинолоны, как ранние, так и более поздние. Так, увеличение интервала QT описано для ципрофлоксацина [10]. При назначении его в больших дозах пациенткам старшего возраста возникло увеличение QT с 590 до 680 мс с развитием желудочковой аритмии, потребовавшей дефибрилляции. Вместе с тем фармакоэпидемиологические расчеты показывают, что ципрофлоксацин значительно реже, чем иные фторхинолоны, может вызывать подобный синдром — 0,3 случая на 10 млн назначений. Для сравнения: левофлоксацин — 16 случаев, а гатифлоксацин — 27 случаев на 10 млн назначений [11]. Увеличение интервала QT возможно и при использовании больших доз моксифлоксацина [12]. Даже у здоровых добровольцев наблюдалось достоверное увеличение QT при использовании препарата в стандартных дозах и дозозависимое его увеличение. Аритмического синдрома, однако, зафиксировано не было, но риск его возникновения существенно повышается в том случае, если у больного имеется предрасположенность или он получает какие-либо препараты, также пролонгирующие реполяризацию [13]. При подобном сочетанном приеме риск может увеличиться в несколько раз, если имеет место совокупность ряда факторов: пожилой возраст, нарушение клиренса выведения, диарея или интенсивная мочегонная терапия с потерей электролитов, важных для обеспечения сердечной деятельности [14]. Поскольку пока не выявлено какой-либо взаимосвязи между возникновением аритмий и структурой препаратов, данные предостережения касаются абсолютно всех фторхинолонов [15]. Одновременно с изменением периода реполяризации при введении препаратов этого класса могут наблюдаться дозозависимые изменения частоты сердечных сокращений (вначале — увеличение, затем — урежение, что потенцирует увеличение QT), снижение артериального давления, уменьшение инотропной функции миокарда. Следует сделать оговорку, что эти эффекты проявляются только в диапазоне больших доз, не применяющихся в лечебных целях у человека [16].
Итак, почему же все-таки развивается кардиотоксичный эффект фторхинолонов? Рассмотрим это на примере спарфлоксацина, который некоторые врачи считают наиболее токсичным в этом отношении препаратом. Забегая вперед, отметим: утверждения о его наивысшей кардиотоксичности лишены убедительных клинико-фармакологических доказательств, а «шлейф» предубеждения связан, скорее всего, с тем, что воздействие спарфлоксацина на миокард наиболее детально изучено именно экспериментально, т. е. детально [17], а не спорадически — из клинических наблюдений [18] в сравнении с другими респираторными фторхинолонами. В качестве базовых рассмотрим механизмы, изложенные в работе J. Kang и соавторов [19]. Известно, что блокада потенциалзависимых калиевых каналов в сердце пролонгирует реполяризацию и повышает риск желудочковых аритмий. Одну из субъединиц калиевых каналов, участвующую в переносе ионов ионизированного калия в кардиомиоцит, контролирует ген, названный human ether-a-go-go-related, или HERG [20]. Мутации в этом гене, врожденные или индуцированные лекарственными препаратами, приводят к замедлению формирования субъединиц калиевых каналов и, как следствие, к нарушению перемещения калия внутрь клетки и увеличению периода реполяризации, что электрокардиографически выглядит как удлинение QT, а клинически может приводить к желудочковой аритмии. Кроме того, на функционирование калиевых каналов оказывает влияние содержание ионизированного магния, кальция, полиаминов и различных медиаторов, в частности ацетилхолина [21]. Изменение содержания ионов в эукариотических клетках миокарда возможно при применении различных фармакологических средств, в частности противомикробных агентов (например, азитромицина, осуществляющего свое воздействие на бактериальные клетки через магниевые каналы). Для фторхинолонов подобный эффект не характерен и влияние на калиевые каналы они оказывают, вероятнее всего, за счет воздействия на HERG.
Влияние спарфлоксацина на HERG аналогично таковому для специфического фармакологического ингибитора этих рецепторов, правда, несколько менее выражено. В результате уменьшается перенос ионов калия по специфическим каналам, что наглядно видно при оценке ингибирования в процентах различных вольтажных точек потенциала действия. Можно сказать, что фторхинолоны угнетают калиевый ток за счет влияния на специфический ген, обеспечивающий формирование калиевых каналов и беспрепятственное прохождение по ним ионизированного калия. Вследствие нарушения калиевых токов и возникает явление, которое на электрокардиограмме визуализируется как удлинение интервала QT. В целом снижение спарфлоксацином интенсивности переноса калия внутрь кадиомиоцита в диапазоне высоких концентраций в клетках культуры здорового миокарда происходит всего на 3–5%, что не является критичным для пациента, не страдающего заболеваниями сердца.
Для уточнения клинико-фармакологических позиций определены так называемые значения IC50 HERG-зависимых калиевых каналов, т. е. концентраций препаратов, в которых они вызывают ингибирование данных каналов на 50% (табл.). Из представленных данных видно, что наименьшую активность в отношении калиевых токов в сердце имеет офлоксацин, наибольшую — спарфлоксацин. Вместе с тем не следует абсолютизировать эти данные и переносить их в клиническую плоскость, проводя подобные же фармакотерапевтические параллели.
В реальных условиях, как уже упоминалось выше, все выглядит гораздо сложнее из-за влияния сопутствующих факторов: уровня калия в крови, наличия заболевания сердца, генетически детерминированного количества HERG-рецепторов в миокарде, сопутствующей медикаментозной терапии, не только той, которая может вызвать изменения процессов реполяризации, но и вызывающей изменения метаболизма лекарств [22]. Так, если судить по таблице, левофлоксацин может быть отнесен к абсолютно безопасным в плане кардиотоксичности препаратам. Однако, например, при добавлении его к имипрамину и флуоксетину, которые больная получала по поводу психического заболевания, при возникновении сопутствующей инфекции появилась опасная для жизни желудочковая аритмия, связанная с увеличением длительности реполяризации [24]. Исследователи, занимающиеся проблемой безопасности фторхинолонов, признают, что увеличение интервала QT у здоровых добровольцев является неотъемлемым свойством всех препаратов этой группы, но клиническое значение этого феномена для здорового сердца не вполне понятно. В тщательно спланированном плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании моксифлоксацин, левофлоксацин и ципрофлоксацин в сравнении с плацебо у волонтеров вызывали удлинение QT [25]. По результатам этого фармакоэпидемиологического исследования международный Комитет по безопасности лекарственных препаратов сделал заключение, что увеличение интервала QT при лечении фторхинолонами не является основанием для прекращения антибактериальной терапии препаратами данной группы.
Опыт тщательного изучения безопасности фторхинолонов был использован в исследованиях других противомикробных средств, в частности кетолидов, которые также могут вызывать удлинение интервала QT. Поскольку на обширном пострегистрационном материале не было получено никаких убедительных сведений об увеличении сердечно-сосудистых нарушений телитромицином, FDA (Food and Drug Administration) не нашла оснований для каких-либо ограничений использования этого антибиотика [28].
Из вышесказанного можно сделать несколько выводов.
При назначении фторхинолонов следует обязательно учитывать все вышеперечисленные факторы и вести врачебное наблюдение, которое при необходимости должно сопровождаться электрокардиографическим контролем.
Литература
О. И. Карпов, доктор медицинских наук, профессор
СПбГМУ им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ципрофлоксацин
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| ципрофлоксацин (в форме гидрохлорида) | 500 мг |
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, магния стеарат, карбоксиметилкрахмал натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный, крахмал.
Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, краситель закатно-желтый.
Фармакологическое действие
Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона.
Подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.
Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК- гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.
К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители (Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae); грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).
К ципрофлоксацину резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Неэффективен в отношении Treponema pallidum.
Фармакокинетика
После приема внутрь ципрофлоксацин быстро всасывается преимущественно из тонкой кишки. C max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Биодоступность составляет около 70-80%. Значения C max в плазме крови и AUC возрастают пропорционально дозе.
Показания активных веществ препарата Ципрофлоксацин
Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.
Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам: острый синусит; неосложненные инфекции мочевыводящих путей.
Лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis) у детей от 3 лет.
Применение ципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставные ткани.
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| A09.0 | Другие и неуточненные гастроэнтериты и колиты инфекционного происхождения (инфекционная диарея БДУ) |
| A22 | Сибирская язва |
| A40 | Стрептококковый сепсис |
| A41 | Другой сепсис |
| A54 | Гонококковая инфекция |
| B96.5 | Pseudomonas (aeruginosa) (mallei) (pseudomallei) как причина болезней, классифицированных в других рубриках |
| E84 | Кистозный фиброз |
| H01.0 | Блефарит |
| H10 | Конъюнктивит |
| H15 | Болезни склеры |
| H16 | Кератит |
| H20 | Иридоциклит |
| H66 | Гнойный и неуточненный средний отит |
| J01 | Острый синусит |
| J15 | Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках |
| J20 | Острый бронхит |
| J42 | Хронический бронхит неуточненный |
| K65.0 | Острый перитонит (в т.ч. абсцесс) |
| K81.0 | Острый холецистит |
| K81.1 | Хронический холецистит |
| K83.0 | Холангит |
| L01 | Импетиго |
| L02 | Абсцесс кожи, фурункул и карбункул |
| L03 | Флегмона |
| L08.0 | Пиодермия |
| L08.8 | Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки |
| M00 | Пиогенный артрит |
| M86 | Остеомиелит |
| N10 | Острый тубулоинстерстициальный нефрит (острый пиелонефрит) |
| N11 | Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (хронический пиелонефрит) |
| N30 | Цистит |
| N34 | Уретрит и уретральный синдром |
| N37.0 | Уретрит при болезнях, классифицированных в других рубриках |
| N41 | Воспалительные болезни предстательной железы |
| N70 | Сальпингит и оофорит |
| N71 | Воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки (в т.ч. эндометрит, миометрит, метрит, пиометра, абсцесс матки) |
| N72 | Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит) |
| N74.3 | Гонококковые воспалительные болезни женских тазовых органов |
| T79.3 | Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках |
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов; одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически значимых побочных эффектов (артериальная гипотензия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет.
Эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия, психоз); выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1А2 (в т.ч. теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин); миастения; применение у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.
Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.
При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.
Устойчивость к фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьируется в зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.
Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT. Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пациентов пожилого возраста также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами классов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами и антипсихотическими препаратами) или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, с врожденным синдромом удлинения интервала QT, скорректированным дисбалансом электролитов, таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такими заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).
Иногда уже после приема первой дозы ципрофлоксацина возможно развитие реакций гиперчувствительности, в т.ч. аллергические реакции. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.
При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза/сут). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.
У пациентов с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов.
При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение ципрофлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом. При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия) иногда билатерально, уже в течение первых 48 часов после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов после трансплантации органов, одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.
Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия. При возникновении судорог применение ципрофлоксацина следует прекратить.
Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных попыток, в т.ч. завершенных. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить ципрофлоксацин и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.
У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача, прежде чем продолжить применение препарата.
При приеме ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-светом. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).
Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.
В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.
Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, усиление аппетита, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты после приема фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста.
В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризме аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз).
В случае внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС.
Лекарственное взаимодействие
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса I А или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотические препараты).
Одновременный прием ципрофлоксацина внутрь и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблетки диданозина ), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1-2 ч до, либо через 4 ч после приема этих препаратов.
Метоклопрамид ускоряет всасывание ципрофлоксацина (при приеме внутрь), что приводит к более короткому времени достижения C max ципрофлоксацина в плазме. Влияния на биодоступность ципрофлоксацина обнаружено не было.
Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и, соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.
Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.
Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.
При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.
Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.
При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.
При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.
При одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина наблюдалось увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови: увеличение С max в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови может вызвать снижение АД и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.
В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин ), может привести к увеличению AUC и С max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.
Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к увеличению С max и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.
При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней, наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31% соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.
При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение С max и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.
При одновременном приеме агомелатина и ципрофлоксацина можно ожидать аналогичных эффектов.
При одновременном применении золпидема и ципрофлоксацина возможно повышение концентрации золпидема в плазме крови. Одновременное применение препаратов, содержащих данные вещества, не рекомендуется.
Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.
Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.
