Цитофлавин как влияет на давление
Влияние терапии препаратом цитофлавин на состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях гипертонической болезни
Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 7, 2017
doi.org/10.17116/jnevro20171177128-35
Цель исследования — изучение влияния терапии цитофлавином на состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях гипертонической болезни (ГБ). Материал и методы. Наблюдали 140 больных ГБ I—III стадии, рандомизированных на 2 группы: пациенты 1-й группы получали комплексную терапию, включающую антигипертензивную терапию и препарат цитофлавин; 2-й группы — только антигипертензивную терапию. Группу контроля составили 30 практически здоровых. В динамике оценивали состояние церебральной гемодинамики с применением алгоритма комплексного ультразвукового исследования сосудистой системы головного мозга. Результаты. При всех стадиях ГБ выявили нарушения гемодинамики на структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга: снижение кровотока по общим сонным, внутренним сонным, позвоночным и средним мозговым артериям, реактивности вен Розенталя, кровотока по венам Розенталя и внутренним яремным венам; увеличение кровотока по позвоночным венам. В динамике в 1-й группе наблюдали увеличение кровотока по общим сонным, внутренним сонным, средним мозговым артериям при I стадии заболевания, по позвоночным артериям — при I—II стадии заболевания; улучшение реактивности вен Розенталя, восстановление до контрольных значений показателей кровотока по венам Розенталя и внутренним яремным венам, уменьшение скорости кровотока по позвоночным венам на всех стадиях ГБ. Заключение. Развитие ГБ сопровождается поражением всех структурно-функциональных уровней сосудистой системы мозга. Применение в комплексной терапии ГБ цитофлавина оказывает положительное влияние на состояние церебральной гемодинамики в виде уменьшения выраженности артериальной недостаточности при начальных стадиях заболевания, улучшения микроциркуляции и состояния венозной гемодинамики на всех стадиях ГБ.
Ключевые слова: цитофлавин, гипертоническая болезнь, церебральная гемодинамика, эндотелиальная дисфункция, cосудистое ремоделирование, вены мозга, венозная дисциркуляция, ультразвуковая диагностика.
The influence of cytoflavin therapy on the cerebral hemodynamics in patients with various stages of hypertensive disease
Objective. To study an influence of cytoflavin therapy on the cerebral hemodynamics in patients with various stages of hypertensive disease (HD). Material and methods. One hundred and forty patients with HD, I—III stages, were randomized into 2 groups: patients of group 1 received complex treatment (antihypertensive therapy and cytoflavin), patients of group 2 were treated with antihypertensive therapy. The control group consisted of 30 healthy people. The changes in cerebral hemodynamics using the algorithm of the complex ultrasound study of cerebral vascular system were assessed. Results. Disturbances of hemodynamics at all structural/functional levels of cerebral vascular system were found in all HD stages. There were a decrease in the blood flow through the common carotid, inner carotid, spinal and middle cerebral arteries, reactivity of veins of Rosenthal, blood flow through veins of Rosenthal and inner jugular veins and an increase of blood flow through spinal veins. The hemodynamic study showed that in group 1 there was the increase of blood flow through common carotid, inner carotid, middle cerebral arteries in stage I and through spinal arteries in stage I—II of HD; improvement of the reactivity of veins of Rosenthal, restoration of blood flow parameters through the veins of Rosenthal and inner jugular veins to control values, the decrease in blood flow velocity through the spinal veins in all HD stages. Conclusion. HD is accompanied by the damage of all structural/functional levels of cerebral vascular system. The use of cytoflavin in the complex therapy of HD exerts a positive influence on the cerebral hemodynamics reducing the severity of arterial insufficiency in the initial stages of disease, improving microcirculation and venous hemodynamics in all HD stages.
Keywords: cytoflavin, hypertensive disease, cerebral hemodynamics, endothelial dysfunction, vascular remodeling, cerebral veins, venous disturbances of venous circulation, ultrasound diagnosis.
Артериальная гипертензия (АГ) — наиболее распространенный и значимый модифицируемый фактор риска развития разных форм цереброваскулярных заболеваний [1—3]. По данным эпидемиологического исследования [4], проведенного среди лиц трудоспособного возраста (40—59 лет) в открытой популяции Ульяновска, АГ явилась причиной развития цереброваскулярных заболеваний в 46,7% случаев. Из них 82,2% составили хронические формы, что свидетельствует о значительном потенциале для лечения и профилактики прогрессирования цереброваскулярной патологии на фоне АГ.
Основой поражения головного мозга при АГ является ремоделирование на всех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга и эндотелиальная дисфункция, формирующиеся и прогрессирующие под воздействием характерных для АГ патологических процессов [3, 5, 6]. Одним из таких процессов является уменьшение активности антиоксидантных систем и увеличение производства активных форм кислорода с развитием оксидантного стресса вследствие нарушения функции митохондрий [7, 8]. В экспериментальных моделях АГ увеличение активных форм кислорода в головном мозге способствует стимуляции нейронов с увеличением симпатической активации и продукции провоспалительных цитокинов, воздействующих на эндотелий сосудов [9]; в почках — резорбции натрия и удержанию объема воды в организме, что поддерживает высокий уровень артериального давления (АД) [10]; в сосудах — стимуляции вазоконстрикции и ремоделирования с повышением системного сосудистого сопротивления и нарушением церебральной гемодинамики [11]. Нарушение церебральной гемодинамики приводит к развитию и прогрессированию хронической гипоперфузии с гипоксически-ишемическим повреждением нейронов головного мозга, изменению его метаболизма и нарастанию проявлений оксидантного стресса [12]. Такие процессы являются причиной формирования общемозговой и очаговой неврологической симптоматики с риском развития тяжелых осложнений, ведущих к социальной и бытовой дезадаптации и инвалидизации.
В связи с этим очевидным является необходимость использования в комплексной терапии АГ препаратов, нормализующих энергетические процессы в головном мозге, обладающих антиоксидантной и антигипоксической активностью, способствующих улучшению функции эндотелия и возможной коррекции нарушений церебральной гемодинамики.
Одним из лекарственных средств, широко применяемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, является отечественный метаболический препарат цитофлавин. Цитофлавин представляет собой комплексную субстантную композицию из известных и широко применяемых метаболитов — янтарной кислоты и рибоксина; двух коферментов — рибофлавина и никотинамида; трансмембранного носителя ингредиентов препарата — N-метилглюкамина, позволяющего преодолевать блокированные гипоксией мембранные насосы. Препарат оказывает положительное действие на процессы энергообразования в клетке, снижает выраженность оксидантного стресса и подавляет избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [13]. Проведенные ранее многоцентровые плацебо-контролируемые исследования показали эффективность цитофлавина в отношении клинических проявлений гипертонической болезни (ГБ) и хронических форм цереброваскулярной патологии, течения и исхода ишемического инсульта [1, 14, 15]. Установлено положительное влияние терапии цитофлавином на функцию эндотелия и состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии и ее клинико-патогенетических формах [16—19]. Однако до настоящего времени не был проведен анализ влияния терапии препаратом цитофлавин на структурные и функциональные изменения церебральных сосудов, являющихся основной причиной изменений в головном мозге и развития патологической неврологической симптоматики при ГБ.
Цель настоящего исследования — изучение влияния терапии цитофлавином на состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях ГБ.
Материал и методы
Проспективное когортное исследование 140 больных ГБ I—III стадии проводилось в условиях неврологического отделения ГУЗ «Центральная клиническая медико-санитарная часть» Ульяновска. Обследованы 38 (27,1%) мужчин и 102 (72,9%) женщины в возрасте от 47 до 73 лет (средний возраст больных 62,1±10,7 года). Длительность АГ у всех пациентов составила более 5 лет (7,3±4,8 года). АГ 1-й степени выявили у 53 (37,9%) пациентов, 2-й степени — у 50 (35,7%), 3-й степени — у 26,4% больных.
Диагноз, степень и стадия АГ и ГБ верифицированы в соответствии с рекомендациями ВНОК (2013).
Все больные до начала наблюдения имели целевые цифры АД. Контролируемость АД достигалась путем приема эффективной антигипертензивной терапии: при АГ 1-й степени — монотерапии в виде ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (6,7・,1 мг/сут), тиазидоподобных диуретиков (2,5 мг/сут), β-адреноблокаторов (31,6±7,8 мг/сут) или антагонистов кальция (9,7±4,5 мг/сут); при АГ 2—3-й степени — комбинации ингибиторов АПФ (19,4±5,8 мг/сут) с тиазидоподобными диуретиками (2,5 мг/сут), ингибиторов АПФ (19,1±4,6 мг/сут) с β-адреноблокаторами (36,4±9,3 мг/сут), ингибиторов АПФ (19,7±6,1 мг/сут) с тиазидоподобными диуретиками (2,5 мг/сут) и β-адреноблокаторами (25,6±9,8 мг/ сут) в сочетании с гипосолевой диетой.
Критериями исключения являлись: психические, эндокринные, гематологические, онкологические, аутоиммунные, инфекционные заболевания; церебральный инсульт в остром или восстановительном периодах до 1 года, органическое заболевание головного мозга, перенесенная черепно-мозговая травма; декомпенсация сердечной недостаточности, вторичная (симптоматическая) АГ, нарушение ритма и проводимости сердца; беременность, лактация, транзиторная ишемическая атака или гипертонический криз на момент включения в исследование; прием антиоксидантных или ноотропных препаратов в течение последних 3 мес.
Все обследуемые были рандомизированы методом конвертов на 2 группы с учетом стратификации. В 1-ю группу вошли 74 пациента с ГБ, в том числе: 27 — с ГБ I стадии, 27 — с ГБ II стадии, 20 — с ГБ III стадии; во 2-ю — 66 больных: 24 — с ГБ I стадии, 24 — с ГБ II стадии, 18 — с ГБ III стадии. Больные 1-й группы получали комплексное лечение — антигипертензивную терапию и препарат цитофлавин (ООО «НТФФ “ПОЛИСАН”», Санкт-Петербург) в течение 70 сут по схеме: 1—10-е сутки — 10 мл препарата внутривенно капельно, затем 60 сут — по 2 таблетки 2 раза в день; больные 2-й группы — только антигипертензивную терапию. Пациенты обеих групп получали сопоставимые комбинации гипотензивных препаратов. Группу контроля составили 30 практически здоровых, сопоставимых по полу и возрасту с больными АГ.
Всем больным перед назначением терапии и в динамике через 70 сут после начала лечения проводили исследование церебральной гемодинамики с применением алгоритма комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) сосудистой системы головного мозга на основе концепции ее построения на 5 структурно-функциональных уровнях [20]: 1-й уровень — магистральные артерии головы — общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА), позвоночные артерии (ПА); 2-й — средние мозговые артерии (СМА); 3-й — микроциркуляторное русло; 4-й — вены Розенталя (ВР); 5-й — внутренние яремные вены (ВЯВ) и позвоночные вены (ПВ).
Исследование магистральных артерий и вен головы осуществляли с помощью ультразвукового сканера Viamo SSA-640A («Toshiba», Япония) линейным датчиком с центральной частотой 7,5 МГц в поперечной и продольной плоскостях. ВЯВ исследовали на всем протяжении (от угла нижней челюсти до луковицы), количественные допплеровские показатели снимали на 3 см ниже уровня впадения лицевой вены. Оценивали проходимость сосудов, их диаметр, наличие деформаций или изменений внутри сосудов, подвижность сосудистой стенки, состояние периваскулярных тканей, линейную скорость кровотока минимальную (Vmin), усредненную по времени (Vmed) и максимальную (Vmax); индекс резистентности и индекс пульсации; объемную максимальную скорость кровотока (Vvolmax). Измерение толщины комплекса интима—медиа проводили на 1—1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА по задней стенке артерии. Больные с окклюзией ОСА отсутствовали.
Исследование сосудов 2-го и 4-го структурно-функциональных уровней проводили методом транскраниального дуплексного сканирования с помощью ультразвукового сканера Viamo SSA-640A («Toshiba», Япония) секторным датчиком с центральной частотой 2,5 МГц. Оценивали линейную скорость кровотока, индекс резистентности, индекс пульсации в СМА, линейную скорость кровотока в ВР.
Для исследования сосудов 3-го cтруктурно-функционального уровня необходимо оценивать УЗ-методами цереброваскулярный резерв, поскольку прямое обследование мелких артерий и капилляров технически невозможно, а этот показатель непосредственно связан с их поражениями [20]. Цереброваскулярный резерв головного мозга определяется уровнем реактивности мозговых сосудов с использованием функциональных нагрузочных стимулов, воздействующих на два основных механизма ауторегуляции: метаболический и миогенный. Активацию миогенного механизма ауторегуляции вызывает применение ортостатической и антиортостатической проб [21]. Оценивали цереброваскулярный резерв путем изучения реактивности ВР с помощью ортостатической пробы, выполняемой на вертикализаторе до 60—80°. Пробу считали положительной при наличии статистически значимого снижения скоростных показателей в ортостазе по сравнению с фоновыми значениями.
Проведение исследования было одобрено Комиссией по этике биомедицинских исследований (Ульяновский государственный университет, №3 13.03.13).
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ Statistica 8.0 с вычислением уровня значимости (р). В зависимости от типа распределения использовали непараметрические методы (U-критерий Манна—Уитни, критерий Вилкоксона, корреляционный анализ Спирмена), метод сравнения процентов. Результаты представлены в виде медианы и 25 и 75% квартилей (Ме [25%; 75%]). Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p 0,05) (табл. 2).
Таблица 2. Динамика скоростных показателей кровотока по ВСА
Примечание. * — статистически значимые различия при сравнении с группой контроля (p 0,05). Во 2-й группе показатели остались прежними (табл. 3).
Таблица 3. Динамика скоростных показателей кровотока по ПА
Примечание. * — статистически значимые различия при сравнении с группой контроля (p 0,05). Подобной динамики во 2-й группе не наблюдалось.
Таким образом, при УЗИ экстра- и интракраниальных артерий при всех стадиях ГБ выявлено наличие признаков церебральной артериальной недостаточности в виде снижения скоростных показателей по ОСА, ВСА, ПА, СМА. В процессе комплексной терапии с применением цитофлавина отмечено повышение линейных и объемных скоростных показателей по ОСА и ВСА при ГБ I стадии, по ПА — при ГБ I—II стадии, линейных скоростных показателей по СМА — при ГБ I стадии.
Нарушение микроциркуляции препятствует нормальному течению обменных процессов, способствует гипоперфузии и развитию дистрофических изменений клеток головного мозга. Для исследования микроциркуляторного русла оценивали реактивность ВР. При скрининге отмечалось снижение фоновых показателей Vmax и Vmin по ВР и реактивности ВР у всех больных ГБ по сравнению с группой контроля (p 0,05). Также установлено снижение показателей линейной скорости кровотока в ортостазе (13,3 [10,2; 16,4] и 7,4 [5,1; 9,7] см/с соответственно) по сравнению с фоновыми значениями при всех стадиях ГБ (p 0,05). Во 2-й группе подобной динамики не выявлено.
В исследовании ПВ у больных обеих групп при ГБ I стадии лоцировались в 94,1% случаев, при ГБ II стадии — в 96,1% и ГБ III стадии — в 86,8%. При изучении динамики скоростных показателей кровотока по ПВ у больных ГБ I—III стадии зарегистрировано повышение всех скоростных показателей по сравнению с группой контроля (р 0,05). Во 2-й группе значения остались прежними.
Таким образом, при УЗИ интра- и экстракраниального венозного русла при всех стадиях ГБ выявлены структурные изменения клапанного аппарата ВЯВ, признаки церебрального венозного застоя в виде снижения скоростных показателей по ВР, ВЯВ и повышения их по ПВ. В процессе комплексной терапии с применением цитофлавина отмечено восстановление до контрольных значений линейных и объемных скоростных показателей по ВР, ВЯВ и понижение их по ПВ при всех стадиях заболевания.
Обсуждение
ГБ является причиной тяжелых неврологических осложнений вследствие церебрального сосудистого ремоделирования. Уже в I стадии заболевания выявляются головная боль, головокружение, «венозные» жалобы, вегетативные и когнитивные нарушения, расстройства сна, умеренные тревожные, легкие депрессивные и астенические нарушения, снижение качества жизни. Выраженность депрессивных и астенических расстройств нарастает в III стадии заболевания [15]. В дальнейшем сформировавшиеся структурные и функциональные изменения сосудов головного мозга являются самостоятельной причиной прогрессирования заболевания и независимым негативным прогностическим фактором [6]. В связи с этим крайне важным представляется поиск эффективных способов воздействия на патологические процессы, сопровождающиеся нарушением состояния церебральной сосудистой системы при ГБ.
Известно, что сосудистое русло головного мозга реагирует на повреждение как единое целое, хотя реакция его звеньев (уровней) различна. При этом в единую систему их объединяет сам факт закономерного ответа на конкретный патогенный фактор. Это требует при клинических и инструментальных исследованиях изучения состояния всей сосудистой системы мозга и системного подхода к оценке результатов [6]. В настоящем исследовании при УЗ-сканировании выявлены изменения на всех структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга.
Установлено, что в процессе комплексной терапии с включением препарата цитофлавин доступные для оценки с помощью ультразвука структурные изменения сосудов не претерпели изменений. Наряду с этим установлена эффективность терапии цитофлавином в отношении функциональных расстройств на всех уровнях сосудистой системы головного мозга. Так, при скрининге во всех стадиях ГБ выявлено снижение линейных и объемных скоростных показателей по магистральным и интракраниальным артериям, что свидетельствует о снижении артериального притока к мозгу. В процессе комплексной терапии с применением цитофлавина наблюдалось восстановление этих показателей при ГБ I—II стадии. При оценке микроциркуляторного русла посредством изучения реактивности мелких интракраниальных сосудов на всех стадиях ГБ выявлено снижение реактивности ВР и, следовательно, ограничение гемодинамического резерва и адаптивных возможностей церебральной сосудистой системы. В динамике в группе больных, получавших цитофлавин, наблюдалась адекватная реакция ВР в пробе с ортостазом, что свидетельствует об увеличении цереброваскулярного резерва, состояние которого во многом определяет прогноз заболевания, выбор метода лечения и характеризует его эффективность.
Нарушение церебральной венозной гемодинамики на интракраниальном и экстракраниальном уровнях выявлено уже при ГБ I стадии в виде снижения скоростных показателей по ВР и ВЯВ и усиления кровотока по ПВ, что свидетельствует о включении ПВ как дополнительных путей оттока при внутричерепном венозном застое. В процессе терапии цитофлавином во всех стадиях ГБ имело место восстановление линейных скоростных показателей по ВР, ВЯВ и ПВ до контрольных значений при исследовании в положении лежа.
Таким образом, показано, что терапия цитофлавином в течение 70 сут оказывает положительное влияние на состояние церебральной гемодинамики в виде восстановления скоростных показателей по магистральным и интракраниальным артериям головы при ранних стадиях ГБ, а также улучшения микроциркуляции и восстановления скоростных показателей по интракраниальным и магистральным венам головы при всех стадиях ГБ. Эти изменения, вероятно, связаны с положительным влиянием цитофлавина на энергетические процессы в клетке с предотвращением избыточной продукции активных форм кислорода, что улучшает состояние эндотелия и, следовательно, состояние церебральной гемодинамики. Кроме того, возможность проникновения ингредиентов цитофлавина посредством N-метилглюкамина в наиболее значимые структуры, продуцирующие активные формы кислорода, такие как митохондрии, позволяет в полной мере реализовать все эффекты препарата.
Эффективность цитофлавина в отношении артериальной гемодинамики только лишь при ранних стадиях заболевания, а в отношении венозной гемодинамики при всех стадиях ГБ, вероятно, также связана с состоянием эндотелия сосудов, а именно, с доказанными в настоящее время различиями между эндотелием артерий и вен. Так, венозный эндотелий, по сравнению с эндотелием артерий, обладает большей восприимчивостью к провоспалительным цитокинам, фактору некроза опухоли, липополисахаридам и запрограммирован на более высокий уровень адгезионных ответов [22]; обладает большей проницаемостью вследствие различий в строении плотных (замыкающих) контактов [23]; способен к потокзависимому ремоделировнию под действием ретроградного кровотока [24, 25] и, возможно, является более чувствительным к терапии энергокорректорами. Это является крайне важным, если принять во внимание тот факт, что вены составляют 85% объема сосудистого русла, следовательно, даже незначительное нарушение венозной гемодинамики имеет яркое проявление в клинической картине любой патологии [25, 26].
Полученные данные соответствуют результатам проведенного ранее исследования клинической эффективности цитофлавина у больных ГБ, в котором уменьшение выраженности тревожных, депрессивных, диссомнических и когнитивных расстройств наблюдали при I стадии заболевания; улучшение показателей качества жизни, уменьшение частоты «венозных» жалоб, выраженности астенических и вегетативных нарушений — при всех стадиях заболевания [15].
Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют рекомендовать применение препарата цитофлавин в комплексной терапии больных с различными стадиями ГБ в течение 70 сут по схеме: 1—0-е сутки — 10 мл препарата внутривенно капельно, затем 60 сут — по 2 таблетки 2 раза в день.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Цитофлавин как влияет на давление
Ульяновский государственный университет
Эффективность цитофлавина у больных с гипертонической энцефалопатией и конституциональной венозной недостаточностью
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(8): 21-26
Белова Л. А., Машин В. В., Колотик-Каменева О. Ю., Белова Н. В., Бырина А. В., Евстигнеева А. Ю., Абрамова В. В. Эффективность цитофлавина у больных с гипертонической энцефалопатией и конституциональной венозной недостаточностью. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(8):21-26.
Belova L A, Mashin V V, Kolotik-Kameneva O Iu, Belova N V, Byrina A V, Evstigneeva A Iu, Abramova V V. Efficacy of cytoflavin in patients with hypertonic encephalopathy and constitutional venous insufficiency. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(8):21-26.
Ульяновский государственный университет
Ульяновский государственный университет
Сосудистые заболевания головного мозга являются к одной из ведущих причин смертности и потери трудоспособности [19, 27]. Особое место среди цереброваскулярных заболеваний занимает хроническая ишемия мозга, в том числе в форме гипертонической энцефалопатии (ГЭ) [19]. ГЭ представляет собой прогрессирующее заболевание, сопровождающееся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга, когнитивных нарушений, снижением качества жизни, социальной дезадаптацией и инвалидизацией больных [13]. Развитие ГЭ связано с поражением интрацеребральных артерий диаметром 70—500 мкм и микроциркуляторного русла головного мозга на фоне длительно существующей неконтролируемой артериальной гипертонии (АГ) [8]. Известно, что возникающая при этом гипоксия нервных клеток запускает все три основных механизма их гибели: глутаматергическую эксайтотоксичность, оксидантный стресс и апоптоз, которые связаны между собой и при развитии ишемии взаимно потенцируются [9, 21]. Однако, учитывая многообразие вариантов формирования хронической цереброваскулярной недостаточности, а также недостаточную эффективность существующих методов лечения и профилактики данной патологии, актуальной является оценка роли нарушений как артериального, так и венозного компонентов мозгового кровотока в развитии ГЭ [5]. Кроме того, сочетание в патогенезе хронической ишемии мозга нескольких факторов, приводящих к возникновению и прогрессированию дизрегуляций в системе «кровоток—метаболизм», оказывает наиболее неблагоприятное воздействие, обусловливая тяжелое течение заболевания [16].
Одним из таких факторов является венозная патология, в частности венозная гипертония [5]. В.А. Вальдман [6] в составе венозной гипертонии выделял, в том числе, физиологическую (конституциональную, тоногенную).
В последующем в работах многих авторов показана роль исходного тонуса вен, конституционального и наследственного факторов в развитии венозной дисциркуляции головного мозга [4, 5, 17]. Венозные сосуды составляют значительный объем сосудистого русла (85%), поэтому венозная дисциркуляция оказывает существенное влияние на состояние церебральной гемодинамики и течение хронической ишемии мозга [4]. В настоящее время выделен патогенетический подтип ГЭ, в формировании которого играет роль конституциональная венозная недостаточность (КВН). Подобные пациенты обладают характерным клинико-неврологическим симптомокомплексом, а наличие церебральной венозной дисциркуляции у них подтверждается инструментальными методами [3, 14].
Вопросы фармакотерапии церебральной венозной дисциркуляции до сих пор остаются недостаточно отработанными. Фармакодинамика мозговых вен мало изучена в связи со значительной вариабельностью венозной системы головного мозга и отсутствием простых объективных методов регистрации изменений показателей кровотока в интракраниальном венозном русле [14, 17, 23]. Традиционно в терапии больных с церебральной венозной дисциркуляцией большое значение имеет группа вазоактивных препаратов, облегчающих венозный отток. Однако на венозную гемоциркуляцию также влияют препараты, не оказывающие прямого вазомоторного действия, например антиоксиданты [25]. Необходимо учитывать, что при длительном существовании венозной дистонии нарушается микроциркуляция, нарастают гипоксия и гиперкапния, в связи с чем при данной патологии могут быть эффективны средства, повышающие толерантность мозга к гипоксии, влияющие на метаболизм нервной ткани, функциональную активность головного мозга и реологические свойства крови [5, 25].
Одним из таких препаратов является отечественный нейропротектор цитофлавин, эффективность которого при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения доказана в ранее проведенных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях [1, 2, 15, 16, 18, 20, 22]. Цитофлавин представляет собой комплексную субстратную композицию из известных и широко применяемых метаболитов: янтарной кислоты в виде Na, N — метилглюкаммония сукцината, рибоксина и двух коферментов — рибофлавина и никотинамида. Препарат оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, снижая выраженность оксидантного стресса и подавляя избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [11, 16]. До настоящего времени не был проведен анализ влияния антиокcидантной терапии на динамику неврологического статуса и церебральной гемодинамики у больных с КВН.
Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности и эффективности цитофлавина у больных с ГЭ и КВН.
Материал и методы
В исследование были включены 60 пациентов, 45 женщин и 15 мужчин (средний возраст — 43,4±6,3 лет), с ГЭ I и II стадии и КВН.
Диагноз ГЭ и стадию заболевания устанавливали на основании принятых в отечественной неврологии критериев [24]. Критериями КВН являлись: наличие у пациентов характерных для данной патологии жалоб; наличие венозной патологии нескольких типичных локализаций (варикозное расширение и тромбоз вен нижних конечностей, геморрой, варикоцеле, варикозное расширение вен пищевода), семейный «венозный» анамнез [4, 6, 17]. Критериями были: наличие соматических заболеваний, которые могут являться причиной вторичных нарушений венозного кровообращения; тяжелые соматические, психические, эндокринные, гематологические, онкологические, инфекционные заболевания; церебральный инсульт в остром или восстановительном периоде до 1 года; беременность, лактация; прием других антиоксидантных или ноотропных препаратов в течение последних 3 мес.
Больные были рандомизированы методом конвертов на 2 группы по 30 человек. Пациенты основной группы, 8 мужчин и 22 женщины (средний возраст — 44,7±3,9 года), получали цитофлавин с 1-х по 25-е сутки наблюдения включительно по 2 таблетки 2 раза в день на фоне стандартной базисной терапии. Пациенты группы сравнения, 7 мужчин и 23 женщины (средний возраст — 44,2 ± 8,5 лет), получали стандартную базисную терапию: 100 мг ацетилсалициловой кислоты, индивидуально подобранные антигипертензивные препараты. Группу контроля составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых с пациентами по полу и возрасту.
Клиническое и инструментальное обследование пациентов проводили до начала терапии и в динамике на 25-й день лечения. Обследование включало: общий и неврологический осмотр; общий и биохимический анализ крови; ЭКГ; психометрическую оценку с помощью шкал и опросников; ультразвуковое исследование церебральной гемодинамики.
Для психометрического обследования применяли: визуально-аналоговую шкалу (ВАШ) — для оценки интенсивности цефалгического синдрома; шкалу астенизации — для оценки уровня астенических расстройств; шкалу оценки вегетативных нарушений; личностный опросник Бехтеревского института для определения типа отношения к болезни; опросник SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form, MOS SF-36) для исследования качества жизни (КЖ). Опросник SF-36 состоит из 8 шкал: физическая активность (PF); ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP); физическая боль (BP); общее восприятие здоровья (GH) — физический компонент здоровья (PCS); жизненная активность (VT); социальное функционирование (SF); ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE); психическое здоровье (MH) — психологический компонент здоровья (MCS).
Состояние церебральной гемодинамики оценивалось с помощью алгоритма комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) сосудистой системы головного мозга на основе концепции ее построения на 5 функционально-морфологических уровнях [14]: 1-й структурно-функциональный уровень — общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА), позвоночные артерии (ПА); 2-й уровень — средняя мозговая артерия (СМА); 3-й уровень — микроциркуляторное русло (МЦР); 4-й уровень — прямой синус (ПС); 5-й уровень — внутренние яремные вены (ВЯВ), позвоночные вены (ПВ). Исследование проводилось УЗ-сканером Viamo SSA-640A (Япония) линейными датчиками с частотами 7,5 и 2,5 МГц. Оценивали структурные характеристики сосуда; линейную скорость кровотока (ЛСК) — максимальную (Vmax), минимальную (Vmin), усредненную по времени максимальную (TAVmax); индексы резистентности (IR) и пульсации (PI); объемный кровоток (Vvolmax). Для исследования МЦР оценивали реактивность вен Розенталя (ВР) в пробе с ортостатической нагрузкой на вертикализаторе до наклона 60—80°.
Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета программ Statistica 8.0. Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±m). За достоверные принимались различия при p Таблица1
Методом пошагового дискриминантного анализа показано, что клинический эффект цитофлавина наиболее ярко проявлялся в отношении жалоб на головную боль, ощущения «засыпанности глаз песком» в утренние часы, нарушений координации и симптома «высокой подушки».
В неврологическом статусе на 25-й день в основной группе на 63,3% (p Таблица2
отмечено статистически значимое повышение всех показателей по субшкалам КЖ в обеих группах. При этом рост показателей КЖ в группе больных, получавших цитофлавин, был более выраженным и составил в среднем 10—40 баллов, а в группе сравнения — 6—19 баллов. Наибольший прирост в основной группе отмечен по следующим показателям: BP (в среднем 40 баллов), SF (34 балла), VT (33 балла), RE (31 балл). Пациенты отмечали, что стали более энергичными, легче выполняли свои повседневные обязанности, физическая боль меньше влияла на поведение и активность. Улучшился и психический компонент здоровья: пациенты в меньшей степени фиксировались на плохом самочувствии, больше контактировали с окружающими, принимали активное участие в текущих событиях.
Характер субъективных клинических проявлений болезни (КЖ) оказывает влияние на формирование типа отношения пациента к заболеванию [7]. В процессе лечения 5 (16,6%) больных основной группы с негармоничным типом перешли в группу с гармоничным типом отношения к болезни. В группе сравнения изменения типа реагирования наблюдались у 2 (6,7%) пациентов.
Астенические состояния являются одним из частых проявлений синдрома венозной церебральной дисциркуляции, в том числе при АГ [4]. Клинически значимая астения (более 50 баллов по шкале астении) была отмечена у 26 (86,7%) пациентов основной группы и у 21 (70,0%) больных группы сравнения (p>0,05). Обследуемые предъявляли жалобы на нарушения сна, раздражительность, слезливость, снижение памяти и внимания, трудность усвоения информации, потребность в дополнительном отдыхе, не приносящем облегчения, сексуальные расстройства. Тестирование, проведенное на 25-й день наблюдения, показало, что у всех пациентов проявления астении статистически значимо уменьшились. При этом подобная положительная динамика была достоверно (p Таблица3
На 25-е сутки после начала терапии в группе, получавшей цитофлавин, все скоростные показатели стали сопоставимы с контролем. В группе сравнения показатели кровотока по сосудам 1-го уровня улучшились без достижения контрольных значений, по сосудам 2-го уровня не изменились.
Состояние сосудов 3-го уровня изучали в пробе с ортостазом (табл. 4).
| Таблица4 |
Ортостатическая проба приводит к активации миогенного механизма ауторегуляции мозгового кровообращения с полисегментарной вазодилатацией церебральных артерий, снижением ЛСК и повышением индексов ПСС [10, 12, 23]. В норме венозная реактивность на ортостаз соответствует выраженности артериальных сдвигов [10]. Исходно снижения ЛСК в ортостазе ни в одной группе пациентов установлено не было. В динамике, на 25-е сутки наблюдения, в основной группе установлено статистически значимое снижение всех скоростных показателей в ортостазе по сравнению с фоновыми значениями, что свидетельствует об адекватной реакции и увеличении гемодинамического резерва. Известно, что величина гемодинамического резерва при ряде цереброваскулярных заболеваний во многом определяет эффективность лечения и прогноз [5]. В группе сравнения подобной динамики не выявлено. Положительное влияние цитофлавина на состояние реактивности вен Розенталя подтверждено статистическим методом введения новой переменной и оценки эффективности лечения.
Изменения церебральной гемодинамики на 4-м и 5-м структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга у обследуемых больных соответствовали допплерографическому паттерну, характерному для ГЭ с КВН: повышение скоростных параметров по ПС; увеличение площади просвета и недостаточность остиальных клапанов ВЯВ; снижение ЛСК по ВЯВ; увеличение объемного кровотока по ВЯВ и ПВ [3, 14]. При оценке церебральной гемодинамики на 25-й день наблюдения статистически значимых изменений не выявлено ни в одной группе. Однако в основной группе имели место положительные тенденции: увеличение ЛСК по ВЯВ; уменьшение ЛСК и объемной скорости кровотока по ПВ. Данные изменения свидетельствуют об увеличении венозного оттока от головного мозга в горизонтальном положении в бассейне ВЯВ, что характерно для нормальной венозной церебральной гемодинамики [14, 17, 23].
Положительные эффекты цитофлавина на состояние церебральной гемодинамики у больных с ГЭ и КВН подтверждены методом пошагового дискриминантного анализа (табл. 5).
| Таблица5 |
Можно предположить, что доказанные ранее метаболические и энергокорригирующие эффекты цитофлавина [1, 11, 15, 16, 18—20, 22] влекут за собой улучшение микроциркуляции с последующим положительным влиянием на состояние церебральной гемодинамики в целом.
Оценка безопасности цитофлавина
В ходе исследования цитофлавин продемонстрировал высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано его непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных и электрофизиологических показателей. Следует отметить тот факт, что на фоне выраженного антиастенического действия цитофлавина не было отмечено побочных эффектов от его применения в виде усиления раздражительности, эпизодов психомоторного возбуждения, нарушений сна. Комплаентность к проводимой терапии у вошедших в исследование пациентов составила 100%.
Таким образом, проведенное исследование показало, что курсовая терапия цитофлавином в дозировке 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней у пациентов с ГЭ и КВН приводит к значительному улучшению клинической симптоматики (уменьшению частоты жалоб на головную боль, головокружение, нарушения сна, шум в ушах, повышенную утомляемость; уменьшению частоты специфических «венозных» жалоб — на пастозность лица и век, ощущение «песка в глазах» в утренние часы и т.п.); оказывает положительное влияние на психологический статус (уменьшение выраженности астенических и вегетативных расстройств); приводит к улучшению КЖ пациентов. Применение цитофлавина у больных с ГЭ I и II стадии и КВН положительно влияет на состояние всех структурно-функциональных уровней церебральной гемодинамики, включая микроциркуляторное русло и венозную гемодинамику. Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют рекомендовать назначение цитофлавина в составе комплексной терапии у пациентов с ГЭ I и II стадии и КВН.
